Cien años de soledad fue publicada en 1967 por la editorial Sudamericana de Buenos Aires. En menos de una semana se agotaron los primeros 8.000 ejemplares. García Márquez escribió la novela durante 18 meses en Ciudad de México, sin trabajo, mientras su familia acumulaba deudas. Cuando terminó el manuscrito, no tenía dinero para enviarlo por correo: su esposa Mercedes Barcha empeñó la heladera y la lavadora para pagar el envío. El libro ganó el Premio Nobel de Literatura en 1982 y se considera la obra cumbre del Boom latinoamericano y del realismo mágico.

La novela narra la historia de la familia Buendía a lo largo de cien años y seis generaciones en el pueblo ficticio de Macondo, fundado por el patriarca José Arcadio Buendía junto a su esposa Úrsula Iguarán en un lugar paradisíaco junto a un río de piedras blancas. Huyen de la culpa por matar a Prudencio Aguilar en un duelo de honor. La novela abre con su línea más célebre:

Etapa 1 — La fundación y la utopía (caps. 1-3): Macondo comienza como un paraíso aislado y autosuficiente. Los gitanos, liderados por el misterioso Melquíades, traen periódicamente los inventos del mundo exterior: imanes, daguerrotipos, lupas, alquimia. José Arcadio Buendía se obsesiona con estos objetos y abandona su familia para dedicarse a la ciencia. Úrsula, pragmática e infatigable, mantiene todo en pie. Una epidemia de insomnio azota el pueblo y lleva a la pérdida colectiva de la memoria: los habitantes deben etiquetar los objetos para recordar qué son. Melquíades regresa de entre los muertos y trae el remedio. Mientras tanto, el hijo mayor José Arcadio se enamora de la adivina Pilar Ternera y huye con los gitanos. El segundo hijo, Aureliano, se enamora de Remedios Moscote, una niña que todavía no sabe leer.

Etapa 2 — Las guerras civiles (caps. 4-6): Aureliano se convierte en el Coronel Aureliano Buendía y toma las armas en la guerra civil entre liberales y conservadores. Remedios Moscote muere en el parto de gemelos. Esta muerte marca el quiebre definitivo del coronel, que abandona toda ternura. Lleva 32 guerras civiles, todas perdidas. Tiene 17 hijos con 17 mujeres distintas, todos llamados Aureliano. Finalmente regresa a Macondo y se encierra en su taller a fundir y deshacer pescaditos de oro: un trabajo sin finalidad que es metáfora perfecta de su soledad circular. Traza un círculo alrededor de sí mismo que nadie puede cruzar.

Etapa 3 — Prosperidad y los gemelos (cap. 7): La nueva generación está dominada por los gemelos Aureliano Segundo y José Arcadio Segundo, que de niños intercambiaron sus identidades y nadie supo cuál era cuál. La inversión es total: el "Aureliano" es extrovertido, derrochador y festivo; el "José Arcadio" es serio y contemplativo. Aureliano Segundo vive con su concubina Petra Cotes, cuyos animales se reproducen milagrosamente. Está casado con la aristocrática y rígida Fernanda del Carpio. En esta época también vive Remedios la Bella, la mujer más hermosa del mundo, cuya belleza provoca muertes involuntarias y que un día asciende al cielo mientras dobla sábanas.

Etapa 4 — La bananera y la masacre (caps. 8-9): La United Fruit Company llega a Macondo y lo transforma radicalmente. Construye un barrio separado por una malla metálica, convierte a los habitantes en mano de obra barata y trae una modernidad artificial y extractiva. José Arcadio Segundo lidera el sindicato de trabajadores. La huelga termina en masacre: el ejército dispara contra una muchedumbre de tres mil trabajadores en la estación del tren. Los cadáveres son llevados al mar en vagones. José Arcadio Segundo es el único superviviente. El gobierno declara oficialmente que no hubo muertos. Nadie le cree.

Etapa 5 — El diluvio y la decadencia (caps. 10-14): Llueve sobre Macondo durante cuatro años, once meses y dos días. La bananera se retira. El pueblo queda en ruinas. Fernanda del Carpio toma el control de la casa con su orden rígido e hipócrita. Meme, la hija alegre y musical de Aureliano Segundo, se enamora del mecánico Mauricio Babilonia (siempre rodeado de mariposas amarillas). Fernanda lo delata, lo dejan paralítico, y encierra a Meme en un convento donde vive en silencio absoluto hasta su muerte. Meme dejó antes un hijo secreto: Aureliano Babilonia, que Fernanda oculta como un secreto vergonzoso. El niño crece encerrado leyendo los libros de Melquíades, junto a José Arcadio Segundo, quien le transmite su obsesión por los pergaminos.

Etapa 6 — El último amor y el fin (caps. 15-20): Amaranta Úrsula, la hija menor de Aureliano Segundo, regresa de Europa con su esposo Gastón llena de vida y optimismo. Es el último destello vital de la casa. Se enamora de su sobrino Aureliano Babilonia. Es el amor más intenso de toda la novela, pero también el más maldito. Gastón se va. Amaranta Úrsula y Aureliano Babilonia viven en Macondo desierto, solos, amándose mientras el pueblo desaparece. Aureliano descifra finalmente los pergaminos de Melquíades: están escritos en sánscrito y narran la historia completa de los Buendía, escrita cien años antes de que ocurriera, incluyendo ese mismo momento de lectura. Amaranta Úrsula muere en el parto. El bebé nace con cola de cerdo — la maldición de la consanguinidad que Úrsula temió siempre — y las hormigas se lo llevan. Aureliano lee la última página mientras un huracán bíblico destruye Macondo. La novela termina cuando él termina de leer.

La soledad en la novela no es simplemente estar solo: es una condición existencial heredada que ningún Buendía puede escapar. José Arcadio Buendía se aísla en su obsesión científica. El coronel Aureliano construye un círculo de tiza alrededor de sí mismo que nadie puede cruzar. Remedios la Bella vive en una soledad inocente e impenetrable. Aureliano Babilonia nace y muere completamente solo. La soledad es tanto elección como destino.

La estructura temporal de la novela es circular, no lineal. Los nombres se repiten (Aureliano, José Arcadio), las situaciones se repiten (los romances clandestinos, las obsesiones, las guerras), y el narrador salta constantemente entre pasado y futuro. El ejemplo más claro: la primera línea del libro anticipa un evento futuro ("Muchos años después, frente al pelotón de fusilamiento…") creando desde el inicio la sensación de que todo ya está escrito. Los pergaminos de Melquíades son la confirmación definitiva: la historia de los Buendía fue predestinada.

La llegada de la United Fruit Company a Macondo es uno de los episodios más políticamente cargados. La compañía construye una ciudad paralela separada por una malla metálica, convierte a los habitantes en mano de obra barata y cuando los trabajadores se rebelan, el ejército los masacra. El episodio tiene base histórica real: en 1928, el ejército colombiano masacró trabajadores bananeros en Ciénaga. García Márquez — que tenía 1 año — lo absorbió de la memoria colectiva y lo convirtió en literatura.